Pulmonal arteriell hypertensjoner et klinisk patofysiologisk syndrom karakterisert ved en progressiv økning i pulmonal vaskulær motstand. Dens hemodynamiske definisjon er: det gjennomsnittlige pulmonale arterietrykket målt ved høyre hjertekateterisering i hvile er større enn eller lik 20 mmHg (normal verdi er 11-15 mmHg). I henhold til den siste klassifiseringen på 2022 World Conference on Pulmonal Hypertension, er PH delt inn i fem kliniske typer, hvor den første typen er pulmonal arteriell hypertensjon (PAH), som er den mest representative subtypen karakterisert ved vaskulær remodellering og stenose forårsaket av lesjoner i selve lungearteriolene.
Hva er den epidemiologiske studien av pulmonal hypertensjon?
Epidemiologiske data viser at den globale prevalensen av PAH er ca. 15-50 tilfeller/million mennesker, og den årlige insidensraten er ca. 5-10 tilfeller/million mennesker. Selv om det er en sjelden sykdom, er dens funksjonshemming og dødelighet ekstremt høy, og median overlevelsestid uten målrettet medikamentell behandling er bare 2,8 år, noe som gjør det til en "ondartet svulst i det kardiovaskulære systemet". Den siste registrerte forskningen i Kina viser at median alder for diagnose for PAH-pasienter er 36 år, med kvinnelige pasienter som står for omtrent 76 %, noe som understreker dens betydelige innvirkning på den sosiale arbeidsstyrken.
Hva er den patofysiologiske mekanismen ved pulmonal arteriell hypertensjon?
Den patofysiologiske mekanismen tilpulmonal hypertensjoner en kompleks prosess som involverer vasokonstriksjon, vaskulær remodellering, inflammatorisk reaksjon og-in situ trombose. Kjernen er den progressive økningen av pulmonal vaskulær motstand, som fører til økningen av høyre ventrikulær afterload og til slutt fører til høyre hjertesvikt. Følgende er en detaljert mekanismeanalyse basert på den siste medisinske konsensus:
Først kjernemekanismen:pulmonal vaskulær remodellering Pulmonal vaskulær remodellering er den mest grunnleggende patologiske endringen av pulmonal hypertensjon, som hovedsakelig manifesteres ved fortykkelse av mellomlaget, intimal hyperplasi og fibrose av pulmonale arterioler, noe som fører til stenose eller til og med okklusjon av vaskulær lumen.
1. Endotelcelledysfunksjon: Under normale omstendigheter er vaskulær avslappende faktor utskilt av endotelceller i likevekt med vasokonstriktor. Når det indre miljøet er ustabilt, reduseres denne balansen ofte på grunn av sammentrekningsfaktoren, som vil føre til kontinuerlig unormal sammentrekning av blodårene. I denne prosessen svekket den kontinuerlige reduksjonen av cGMP- og cAMP-budbringere som signalveier også vasodilatasjonsevnen direkte.
2. Unormal proliferasjon av glatte muskelceller: Kaliumkanaldysfunksjon: Funksjonen til spennings-gated kaliumkanal (Kv) på glatte muskelceller i lungearterien (PASMC) er ned-regulert, noe som fører til reduksjon av intracellulær kaliumion-utstrømning og depolarisering av cellemembran{3} som aktiverer kalsiumkanal, og dermed aktiverer kalsiumkanalspenning. tilsig. Forhøyet intracellulær kalsiumkonsentrasjon (Ca2+i) er nøkkelsignalet for å drive spredning og sammentrekning av glatte muskelceller. Metabolsk omprogrammering: Glatte muskelceller med PH viser lignende metabolske egenskaper som kreftceller, det vil si "Warburg-effekt", som prioriterer glykolyse selv under aerobe forhold, noe som gir energi og biosyntetiske forløpere for deres raske spredning.
For det andre, hjelpemekanismen Ifølge den nyeste forskningen
i tillegg til de ovennevnte kjernemekanismene, vil følgende faktorer også forverre den siste utviklingen av denne sykdommen:
Betennelse og immunitet: En rekke inflammatoriske celler infiltrerer den pulmonale vaskulære veggen, frigjør inflammatoriske faktorer og fremmer vaskulær ombygging. In situ trombose: på grunn av vaskulær endotelskade og blodstase er mikrotrombose lett å danne i lungemikrosirkulasjonen, noe som blokkerer blodårene ytterligere. Genetiske faktorer: noen pasienter har mutasjon av benmorfogenetisk proteinreseptor 2-gen, noe som fører til skade på BMP/Smad-signalveien, hemming av celleapoptose og ukontrollert spredning.
Den omfattende endringen av de ovennevnte mekanismene fører til kontinuerlig økning av pulmonal vaskulær motstand og økning av høyre ventrikkel etterbelastning, noe som fører til kompenserende hypertrofi av høyre ventrikkel og til slutt utvikler seg til høyre hjertesvikt. Med utviklingen av sykdommen, vil reduksjonen i hjertevolum føre til utilstrekkelig perfusjon av hele kroppens organer, og danner en ond sirkel av "høyre hjertesvikt-lavt hjertevolum-flerorgansvikt".
Hva er mekanismen til Riociguat API Powder ved behandling av pulmonal hypertensjon?
1. Målretting mot den patologiske kjerneveien: NO-sGC-cGMP.
Det er alvorlig endoteldysfunksjon hos pasienter med pulmonal hypertensjon, noe som fører til reduksjon av NO-syntese. NO er nøkkelen for å aktivere sGC, og mangelen gjør nedstrøms cGMP utilstrekkelig. CGMP er den andre kjernebudbringeren for å regulere vaskulær glattmuskelavslapning og hemme celleproliferasjon, og reduksjonen av CGMP-nivået fører direkte til kontinuerlig sammentrekning og unormal ombygging av lungekar.
2. Unik dobbel aktiveringsmodus
Virkningsmekanismen tilRiociguat pulverer forskjellig fra den tradisjonelle PDE-5-hemmeren. Det hemmer ikke nedbrytningen av cGMP, men fremmer direkte produksjonen:
NO- Synergisme: Når det er en liten mengde NO i kroppen, kan Riociguat-råpulver øke følsomheten til sGC for NO og forsterke signalet.
NEI- uavhengig direkte aktivering: Dette er den mest unike funksjonen til Riociguat API Powder. Det kan binde seg direkte til hem-bindingsstedet til sGC, og kan sterkt aktivere sGC og katalysere GTP til cGMP selv i fravær av NO eller ekstremt lavt NO-nivå.
3. Nedstrøms terapeutisk effekt
Ved å øke det intracellulære cGMP-nivået, spiller Riociguat følgende sentrale terapeutiske roller:
Vasodilatasjon: cGMP aktiverer proteinkinase G(PKG), som fører til åpning av kaliumkanaler og reduksjon av kalsiumtilstrømning, noe som fører til avslapning av glatt muskulatur i lungearterien og betydelig reduserer pulmonal vaskulær motstand (PVR).
Anti-remodellering: Høyt-nivå av cGMP kan hemme unormal spredning og migrering av glatte muskelceller og redusere fibrose av vaskulær vegg, og dermed reversere eller forsinke pulmonal vaskulær ombygging og fundamentalt forbedre den patologiske prosessen.
4. Kliniske fordeler
Basert på mekanismen ovenfor,høy renhet Riociguatkan effektivt kompensere for mangelen på NO hos pasienter med pulmonal hypertensjon, spesielt for pasienter med dårlig respons eller intoleranse mot PDE-5-hemmere, noe som gir et nytt behandlingsalternativ for alvorlig PAH.
Hvorfor valgte du Riociguat API Powder?
Riociguat API-pulver avXi'an Faithful BioTech Co., Ltder valgt fordi det har de omfattende fordelene med kvalitet, samsvar, forsyning og service: når det gjelder kvalitet, er produktrenheten stabil Større enn eller lik 99,5 %, og urenhetsspekteret er strengt kontrollert (enkelt urenhet Mindre enn eller lik 0,5 %); I samsvar har den en komplett DMF/EDMF-arkivering og GMP-systemsertifisering; Når det gjelder forsyning, kan den oppnå stabil levering fra kilogram til tonn, og gi tilpassede spesifikasjoner; Når det gjelder tjenester, kan den tilby full-samarbeid fra teknisk dokumentstøtte til registrering og erklæring, og dermed sikre sikkerheten og konsistensen til API-er og påliteligheten til forsyningskjeden for nedstrømskunder.
Hvis du er interessert i våre produkter, eller har kritiske forslag til våre artikler eller ikke er helt fornøyd med produktene vi mottar, kan du også kontakte oss viaE-post:sales6@faithfulbio.com; Teamet vårt er forpliktet til å sikre kundenes fulle tilfredshet.