Den siste forskningen på 6-DIAZO-5-OXO-L-NORLEUCINE

Den første årsaken til svulsten er at den oksidative respirasjonen til normale celler erstattes av gjæring av karbohydrater. Under normale omstendigheter er alle menneskelige celler obligate aerobe celler, mens noen tumorceller er anaerobe celler. "

På Nobelpriskonferansen i 1966 beskrev Otto Warburg kort sin teori som «svulst er en metabolsk sykdom». I dag har forskningen på antitumormedisiner vært dominert av "individualisert terapi", med sikte på å finne medikamenter som kan hemme den spesifikke molekylære aktiviteten knyttet til tumorcelleproliferasjon. Med utviklingen av menneskelig kromosomsekvensering og identifisering av spesifikke tumorgenetiske mottakelighetsgener, er mange medisiner rettet mot spesifikke mutante gener eller genprodukter blitt funnet.

Fordi spesifikke genklynger eller genmutasjoner ikke er nødvendige for alle typer svulster, er det nødvendig å finne spesifikke biomarkører for å finne ut hvilke pasienter som kan ha nytte av behandling. Men hvis ondartet svulst er "resultatet av mitokondriell dysfunksjon" som Warburg beskrev, vil hemming av ATP-syntese føre til en kompenserende økning i fermentering, så svulst er en sykdom som utløses av energiubalanse.

Dette synet fra metabolisme er i strid med dagens mainstream-syn, som mener at polygen mutasjon er grunnlaget for ulike typer sykdommer. I følge Warburgs tenkning er genmutasjon bare en tilskuer på åstedet for svulsten, men de "ekte kriminelle" gjære og unnslipper loven, men Warburg har ikke bekreftet ektheten av denne analysen.

Kort sagt, irreversibel mitokondriell dysfunksjon utløste en rekke genmutasjonskjedereaksjoner, som i stor grad fremmet den "nest beste" ATP-produksjonsmodus-glykolyse. Faktisk blir genmutasjon vanligvis sett på som den første årsaken til tumorforekomst, men genmutasjon kan være et resultat av metabolsk og energiubalanse eller kompenserende reaksjon.

Utvidet, selv om Warburg ikke direkte sa at mutasjonen eller overekspresjonen av HIF1-, c-myc, ras, IGF-1 og PI3K/Akt/mTOR direkte eller indirekte fremmet glykolytisk metabolisme, genmutasjon kan spille en "andre rolle" i stedet for en "forræderrolle" i tumorigenese. Fordi faktorer som HIF1-, c-myc, ras, IGF-1 og PI3K/Akt/mTOR spiller en viktig rolle i glykolytisk metabolisme.

I hypoksimiljøer velger tumorceller å slå på glykolysemetabolismen og oppregulere uttrykket av angiogene faktorer, noe som til slutt fremmer forekomsten og metastaseringen av svulster. Åpenbart dannet det til slutt en ond sirkel basert på ATP-kilde i stedet for oksidativ fosforylering. Interessant nok kan noen svulster fortsatt velge glykolysemetabolisme for å oppnå mer energivaluta ATP, som utløser en ondartet svulstfenotype til en viss grad.

Fra et terapeutisk synspunkt avvek imatinib, en gang den såkalte målrettede hemmeren, fra de opprinnelige målene for glukosetransportør -1(GLUT-1) og glukose -6- fosfatdehydrogenase (G6PD) i klinisk anvendelse, så den mistet også evnen til å forstyrre celleenergimetabolismen. Det kan sees at utviklingen av individualisert genmedisin ikke har gitt effektive antitumorstrategier.

I tillegg tror mange forskere som Seyfried at enhver «omvendt teori», slik som Warburg-effekten, uunngåelig vil bli en marginal vitenskap når den avviker fra gensenter-rammeverket til dagens mainstream-forskning. Forsknings- og utviklingsprosessen for antitumormedisiner rettet mot tumorenergimetabolisme har fullstendig utviklet seg til en "heksejakthandling" på molekylært nivå.

Den første årsaken til tumorutvikling er at den oksidative respirasjonen av normale celler erstattes av gjæring av karbohydrater. Under normale omstendigheter er alle menneskelige celler spesialiserte aerobe celler, mens noen tumorceller er anaerobe celler
På Nobelpriskonferansen i 1966 oppsummerte Otto Warburg sin teori som 'svulster er en metabolsk sykdom'. I dag har forskningen på antitumormedisiner vært dominert av «personlig terapi», med sikte på å finne medikamenter som kan hemme den spesifikke molekylære aktiviteten knyttet til tumorcelleproliferasjon. Med utviklingen av menneskelig kromosomsekvensering og identifisering av spesifikke tumorgenetiske mottakelighetsgener, er forskjellige medisiner rettet mot spesifikke muterte gener eller genprodukter blitt oppdaget.
Siden spesifikke genklynger eller mutasjoner ikke er nødvendige for utvikling av alle typer svulster, er det nødvendig å søke etter spesifikke biomarkører for å finne ut hvilke pasienter som kan ha nytte av behandling. Imidlertid, hvis ondartede svulster er et resultat av mitokondriell dysfunksjon, som beskrevet av Warburg, kan ATP-syntesehemming forårsake en kompenserende økning i fermentering, noe som gjør svulster til en sykdom utløst av energiubalanse.
Dette metabolske perspektivet motsier dagens mainstream-syn, som mener at polygene mutasjoner er grunnlaget for forekomsten av forskjellige typer sykdommer. I følge Warburgs tenkning er genetiske mutasjoner bare «tilskuere» på «åstedet» der svulster oppstår, mens de «ekte kriminelle» gjære og unnslipper loven. Warburg bekreftet imidlertid ikke ektheten til denne analytiske tilnærmingen.
Kort sagt, irreversibel mitokondriell dysfunksjon utløser en kjedereaksjon av genmutasjoner, som i stor grad fremmer den "nest beste" ATP-produksjonsmodusen - glykolyse. Faktisk anses genetiske mutasjoner ofte som den første årsaken til tumorutvikling, men de kan være et resultat av metabolske og energiubalanser eller kompenserende responser.
I forlengelsen, selv om Warburg ikke direkte uttalte at mutasjoner eller overekspresjon av HIF-1-, myc, ras, IGF-1 og PI3K/Akt/mTOR gener direkte eller indirekte fremmer glykolysemetabolismen, kan genmutasjoner spille en "nest største rolle" snarere enn en "insider-rolle" i tumorigenese. Fordi faktorer som HIF-1-, c-myc, ras, IGF-1 og PI3K/Akt/mTOR spiller viktige roller i glykolytisk metabolisme.
Under hypoksiske forhold velger tumorceller å aktivere glykolytisk metabolisme og oppregulere uttrykket av angiogene faktorer, noe som til slutt fremmer tumorforekomst og metastase. Det er tydelig at en ond sirkel basert på ATP-kilder i stedet for oksidativ fosforylering til slutt har dannet seg. Det er interessant at noen svulster fortsatt kan velge glykolysemetabolisme i aerob tilstand for å oppnå mer energivaluta ATP, som til en viss grad utløser en ondartet tumorfenotype.
Fra et terapeutisk perspektiv har den såkalte målrettede hemmeren imatinib avviket fra sin opprinnelige målglukosetransportør-1 (GLUT) i kliniske applikasjoner

I tillegg til å stole på glykolyse, krever tumorceller også glutamin. I likhet med glukose er glutamin også et påfyllende stoff som kan gi energiforløpere som oksalacetat for Krebs-syklusen (trikarboksylsyresyklusen).
På grunn av økningen i intracellulær karbonfluks forårsaket av glykolyse og glutaminmetabolisme, aktiverer aggregeringen av Krebs-syklusforløper-mellomprodukter en annen metabolsk vei, Pentose-fosfatbanen.
Pentosefosfatbanen kan produsere en stor mengde NADPH, som kan redusere glutation og lindre oksidativt stressnivå i cellene. I tillegg kan pentosefosfatbanen produsere en stor mengde ribose-5-fosfat, som er et essensielt komponentmolekyl for nukleinsyrebiosyntese.

I møte med genotoksisk stress forårsaket av kjemoterapi og strålebehandling, må svulster tilpasse seg dette miljøet og starte selvforsvarsmekanismer, inkludert medikamentutstrømning, reparasjon av DNA-skader, oppregulering av overlevelsesrelatert genuttrykk, anti-apoptose og aktivering av intracellulær levende signalvei. Alle disse livsaktivitetene trenger mye kontinuerlig ATP-tilførsel.

Enhver av de ovennevnte tilpasnings-/forsvarsstrategiene må krysskoble veiene relatert til ATP-produksjon, slik som aerob glykolyse/glutaminmetabolisme/pentosefosfatvei. Imidlertid er produktivitetseffektiviteten til disse metabolske veiene mye lavere enn for oksidativ fosforylering. Dersom etterspørselen etter ATP overstiger tilbudet, blir det et «energiunderskudd». På dette tidspunktet vil svulster ha tre mestringsstrategier: øke ATP-produksjonen, og "fylle på" ATP gjennom autofagi eller redusere ATP-forbruket.

Med reduksjonen i ATP-tilførselen begrenses mange celleaktiviteter, slik som medikamentutstrømning mediert av ATP-avhengig multimedikamentresistenspumpe og epigenetisk demping av tumorsuppressorgener som p53. Chen et al. fant at energirestriksjonsmimetika (2-deoksyglukose og 3-bromopryuvat) kan reaktivere det stille tumorsuppressorgenet til KLF6.

Zhou et al. fant at kjemosensitiviteten til medikamentresistente tumorceller økte når ATP var oppbrukt, mens kjemoresistensen til medikamentsensitive tumorceller økte når eksogen ATP ble tilført. Sammenlignet med normale vevsceller trenger svulstceller mer ATP, men deres fleksibilitet ved bytte av energikilder er dårlig. Derfor kan reduksjon av ATP-nivå ved å hemme glykolyse selektivt drepe tumorceller.

Dette fører til «overlevelse er viktigere enn vekst» og ervervet toleranse. Denne strategien, i likhet med Warburg-effekten, har blitt den enhetlige standarden for tumorbehandling, og den er også grunnlaget og årsaken til endringen av tumorbehandlingsstrategi. Studiet av tumorbehandlingsstrategier bør imidlertid ikke begrenses til selve metabolismen, men bør utføres fra perspektivet til total ATP- og NADH-produksjon.

Det er ikke en darwinistisk fordel, og svulstens avhengighet av fermentering kan bare være et hjelpeløst trekk under betingelsen av utilstrekkelig energiforsyning, noe som er en konkurranseulempe sammenlignet med normalt vev. Derfor kan denne mangelen på svulsten brukes på behandlingsnivået, spesielt for å forbedre sensitiviteten til kjemoterapi.

Tidligere tumorkjemoterapistrategier mislyktes ofte på grunn av lav cellegiftsensitivitet. Nå finnes det metoder for å forbedre kjemosensitiviteten til svulster, og svulstbehandling har blitt en kronisk og helbredelig sykdom, og den kan avbildes under en technetium 99m (99mTc)-metoksyisobutylisocyanid (sestamibi) skanner.

Metoksyisobutylisonitril er substratet til ATp-avhengig P-glykoproteinpumpe (Pgp, kodet av MDR-1-genet). Dette radionuklidbildemiddelet kan oppdage hemming av Pgp, og reflekterer dermed kjemoterapifølsomheten til svulster i forhold til baseline-nivået. I henhold til denne avbildningsmetoden kan oppgaven med å "følge ATP" fullføres.

2. Glukosemetabolisme

2.1 glukosetransporthemmere

Fordi glukose er polar og hydrofil, kan den ikke trenge gjennom hydrofob cellemembran, så det er nødvendig med en spesiell transmembrantransportør-Glucose Transporters (GLUT). Ekspresjonen av GLUT i tumorceller ble betydelig oppregulert, noe som indikerte at tumorceller brukte glukose som den viktigste ATP-energikilden. En stor mengde glukose konsumert av svulsten vil uunngåelig øke glukoseinntaket og til slutt forverre glukosemetabolismen.

Det er funnet at overekspresjonen av ATP er nært knyttet til malignitet, invasivitet og dårlig prognose for svulster. Vi listet opp en rekke GLUT-1-hemmere, for eksempel irreversible inhibitorer (WZB117 og Phloretin phloretin), diklofenak (diklofenak), apiggnin, fasentin, STF-31 og ritonavir, et klinisk godkjent legemiddel.

WZB117 og Phloretin er irreversible hemmere av GLUT1, som kan redusere glukoseinntak og intracellulært ATP-nivå betydelig, og dermed hemme glykolyse og cellevekst. Tilskudd av eksogen ATP kan lindre WZB117--indusert cytotoksisitet av tumorceller, noe som indikerer at GLUT-hemmere som WZB117 kan hemme veksten av tumorceller ved å redusere intracellulært ATP-nivå.

Diklofenak har ikke bare anti-inflammatorisk effekt og anti-tumoraktivitet (mediert av COX-1 og COX-2), men er også en GLUT-1-hemmer. Nyere studier har vist at diklofenak effektivt kan hemme glukoseopptak av melanomceller. I likhet med diklofenak er også apigenin, en naturlig flavonoid, en GLUT-1-hemmer.

Tidligere ble det spekulert i at apigenin kunne utøve sin antitumoraktivitet gjennom cellesyklusstans, men nyere studier har funnet ut at apigenin signifikant kan hemme ekspresjonen av GLUT-1, og dermed redusere glukoseinntaket til humane kreftceller i bukspyttkjertelen. Ved å slå opp den offisielle nettsiden til kliniske studier, kan vi finne at det er en klinisk studie (NCT00609310) som tar sikte på å studere effekten av apigenin på tilbakefall av tykktarmskreft, men denne studien har ennå ikke blitt utført.

Epidemiologiske studier har funnet at anti-HIV-cocktail kan redusere forekomsten av enkelte svulster betydelig, og HIV-proteasehemmere har anti-tumoraktivitet? Det er funnet at Ritonavir kan indusere apoptose av multippelt myelomceller (McBrayer) og eggstokkreftceller (Kumar). Høy ekspresjon av glukosetransportører (GLUT 1 og GLUT 3) i eggstokkreftvev er nært knyttet til dårlig prognose.

Selv om den apoptose-induserende effekten av Ritonavir på eggstokkreftceller kan være relatert til hemming av PI3K/Akt-veien, er det bevis på at Ritonavir kan hemme insulinavhengig GLUT4-aktivitet. Forskningsresultatene til myelomatoseceller viser at GLUT8 og GLUT11 er nødvendig for celleproliferasjon og overlevelse, og GLUT4 er nødvendig for celleglukosemetabolisme (ATP-produksjon).

In vivo-studier har funnet at hemming av glukosetransportør kan nedregulere nivået av ATp-avhengig P-glykoproteinpumpe, og dermed øke kjemosensitiviteten til tumorceller. Ritonavir kan øke følsomheten til multippelt myelomceller overfor doksorubicin. Noen tumorceller er resistente mot daunorubicin på grunn av overekspresjon av P-glykoprotein. Gluc-1-hemmeren phloretin kan redusere motstanden til disse tumorcellene mot daunorubicin.

Sammenlignet med de ovennevnte molekylene med svak målretting mot GLUT-1 eller naturlige produkter med kompleks virkningsmekanisme, er fasentin en liten molekylær selektiv hemmer av GLUT-1. Det har blitt funnet at fasentin kan binde seg til spesifikke steder av glukosetransportører, og begrense opptaket av glukose og næringsstoffer av celler, og dermed øke følsomheten til cellene for FAS og tumornekrosefaktor apoptose-induserende ligand (TRAIL).

Selv om fasentin ikke kan indusere celledød i seg selv, er det en god start for å finne effektive unaturlige produkt-glukosetransporthemmere, som STF-31, som har syntetisk dødelig aktivitet.

2.2 Glukosetransportør -1 og nyrecellekarsinom

Nyrecellekarsinom (RCC) er det beste eksemplet på at metabolsk vei spiller en viktig rolle i tumor. Nyrecellekarsinom er en typisk hypoksisk svulst, som hovedsakelig er avhengig av glykolyse for å oppnå ATP. For eksempel vil hemming eller dysfunksjon av tumorsuppressorsuksinatdehydrogenase (SDH) og fumarathydratase (FH) føre til aggregering av nedstrømssubstrater (suksinat og fumarat).

De er metabolske signalstoffer og kan hemme aktiviteten til prolylhydroksylase (PHD). Disse hydroksylasene er nødvendige for å forhindre akkumulering av HIF-1. Akkumuleringen av HIF-1 kan indusere overekspresjon av VEGF-, TGF-, PDGF-, GLUT1- og EPO-gener, og dermed fremme angiogenese, celledifferensiering, cellemigrasjon og celleproliferasjon. Spesielt vil overekspresjon av GLUT1 gjøre tumorceller "avhengige" av glukose.

Nyrecellekarsinom er den vanligste nyrekreften hos voksne, og utgjør omtrent 90-95 %. Nyrecellekarsinomceller er svært resistente mot kjemoterapi, strålebehandling og immunterapi. Nylig har nye målrettede terapeutiske legemidler gjort gjennombrudd, som Sutent og Nexavar.

Hos de fleste pasienter med nyrecellekarsinom er tumorsuppressorgenet von Hippel-Lindau (VHL) inaktivert, noe som vil føre til akkumulering av HIF-1 og stor avhengighet av tumorceller av GLUT1. Derfor kan vi designe GLUT1-hemmere med syntetisk toksisitet for å behandle pasienter med nyrecellekarsinom med inaktivert VHL.

STF-31 er en liten molekyl GLUT1-hemmer, som har stort potensial for transformasjon, spesielt for tumorceller inaktivert av VHL. Dyremodellstudier viser at STF-31 kan hemme glukoseinntak og ATP-produksjon på en VHL-avhengig måte, og dermed indusere celledød og til slutt hemme tumorvekst. Fordi GLUT-reseptorer også finnes i normalt vev, kan høye doser av GLUT-hemmere forårsake systemisk toksisitet.

Imidlertid kan lavdose GLUT-hemmere forbedre følsomheten til cellene for kjemoterapimedisiner ved å redusere ATP-nivået og nedregulere ekspresjonsnivået til MDR-transportører, men de vil ikke produsere systemisk toksisitet. Ved lavdosemedisin kan derfor GLUT-hemmere og cellegift kombineres for å forebygge og behandle kjemoterapiresistens.

2.3 Heksosekinasehemmere

Når glukose krysser cellemembranen og kommer inn i cytoplasmaet, vil den gjennomgå fosforylering for å danne glukose -6- fosfat (G6P). Dette er det første nøkkeltrinnet i glykolyse, som katalyseres av heksokinase. Hexokinase konverterer ikke-ionisert glukose til glukose -6- fosfat gjennom fosforylering. Glukose -6- fosfat er ikke substratet til glukosetransportøren, så glukose fanges i cellene.

Lonidamin er et indolderivat, som brukes som en oral heksokinasehemmer og et anti-trypanosoma medikament. Det er funnet at lonidamin har antitumoraktivitet, som kan koble heksokinase fra mitokondrier, og det har gått inn i det prekliniske og kliniske eksperimentelle stadiet. Resultatene av kliniske eksperimenter viser at den terapeutiske effekten av lonidamin alene ikke er åpenbar.

Imidlertid er lonidamins kombinasjon av medisiner og kjemoterapi effektiv. For eksempel kan kombinasjonen av lonidamin og epirubicin lindre legemiddelresistensen til brystkreft mot epirubicin. Lonidamin kan også forbedre kjemosensitiviteten til eggstokkreft og lungekreft. Selv om resultatene er gledelige, er de ikke strenge, noe som indikerer at ytterligere forskning er nødvendig.

Ondartet gliom er en svulst som er avhengig av glykolyse, så kan mitokondriell koblet heksokinase brukes som mål for lonidamins behandling? Kliniske studier har funnet at lonidamin, som sensibilisator for radioterapi og radiokjemoterapi-sensibilisator (XRT og temizolamid), effektivt kan behandle ondartet gliom og forbedre overlevelsesraten for tumorpasienter.

Nylig har lonidamin blitt brukt i behandlingen av benign prostatahyperplasi, men medikamentrelatert levertoksisitet oppsto under behandlingen, så den relaterte behandlingsforskningen ble stoppet. Søk viser at det ikke er noen pågående kliniske studier med lonidamin. Folks interesse for lonidamin har imidlertid ikke blitt mindre, og de prøver å redusere organtoksisiteten ved å endre doseringsformen.

2- deoksy -D- glukose (2-DG) og 3- brompyrodruesyre (3-BP) er små molekylære hemmere av heksokinase -II, som kan øke følsomheten til cellene til kjemoterapi medikamenter ved å redusere det intracellulære ATP-nivået. 2- deoksy -D- glukose er en glukoseanalog, som kan gå inn i celler og danne 2-DG-P gjennom fosforylering. 2-DG-P er imidlertid et "terminerende" stoff som ikke kan delta i ytterligere metabolske reaksjoner, og dermed blokkerer glykolyse.

In vivo-studier har funnet at den terapeutiske effekten av 2- deoksy-D-glukose alene er svært begrenset, fordi endogen glukose vil konkurrere med den om det aktive stedet for heksokinase. Når 2- deoksy -D-glukose brukes i kombinasjon med adriamycin og paklitaksel, kan det imidlertid øke antitumoraktiviteten til sistnevnte betydelig, og mekanismen kan være relatert til reduksjon av intracellulært ATP-nivå og hemming av multimedikamentresistenspumpe, fordi medikamentutstrømning krever mye ATP.

Trastuzumab er et humanisert monoklonalt antistoff mot ErbB2, og det er funnet at det effektivt kan lindre tilstanden til pasienter med ErbB2 positiv brystkreft. Ervervet resistens mot trastuzumab vil imidlertid oppstå i løpet av behandlingen, noe som er en stor ulempe ved trastuzumab. Nyere bevis viser at svulstens resistens mot trastuzumab hovedsakelig er relatert til økt glukoseinntak og melkesyreproduksjon.

Det er funnet at 2- deoksy -D-glukose kan øke følsomheten til trastuzumab-resistente celler overfor trastuzumab, noe som indikerer at kombinasjonsbehandling kan være en effektiv behandlingsstrategi for brystkreft. For tiden har 2- deoksy -D-glukose gått inn i en fase I klinisk studie, som er godt tolerert og mindre giftig.

3- bromopyruvat (3-BP) er en analog av pyruvat, og det er en hemmer av heksokinase og 3- glyceraldehyd fosfat dehydrogenase, som spiller en viktig rolle i glykolyse. Prekliniske studier har funnet at 3-BrPA har en god terapeutisk effekt på intrahepatiske og ekstrahepatiske svulster når det administreres via hepatisk arterieperfusjon, og det har ingen åpenbar toksisitet.

Cardaci og andre studier har funnet ut at 3-BP kan spille en giftig rolle ved å hemme glutaminmetabolismen, som er en annen ikke-mitokondriell ATP-energikilde for tumorceller. Selv om glutamin kan erstatte glukose i tumorceller, har 3-BP fortsatt sterk cytotoksisitet in vitro uten glutamin.

2.4 pyruvatkinase M2(PKM2)-hemming

Det nest siste trinnet i glykolyse katalyseres av pyruvatkinase, og fosfoenolpyruvat (PEP) omdannes til pyruvat. Det er fire undertyper av pyruvatkinase: L, R, M1 og M2, hvorav M2 er hovedsubtypen av pyruvatkinase i tumorceller. Interessant nok, sammenlignet med andre undertyper av pyruvatkinase, er aktiviteten til PKM2 (pyruvatkinase M2) svært lav, noe som vil føre til akkumulering av oppstrøms mellomprodukter i glykolyse.

Disse mellomproduktene kan omdannes til substrater for makromolekylær syntese som ribose -5- fosfat ved pentosefosfatvei. Selv om hemming av PKM2 vil hemme utviklingen av svulst, er katalysen av PKM2 til fosfoenolpyruvat til pyruvat et nøkkeltrinn i ATP-produksjon og avgjørende for vedlikehold av energihomeostase.

Shikonin er et naftokinonderivat av tradisjonell kinesisk medisin med antitumoraktivitet. Shikonin hemmer ekspresjonen av PKM2 i tumorceller ved å produsere reaktive oksygenarter (ROS), og den spesifikke mekanismen kan være relatert til oksidasjonen av cystinrester i posisjon 358. Studien av shikonin i behandlingen av blærekreft har gått inn i den andre kliniske undersøkelsen trinn, men det er ingen datarapport så langt.

Fordi M2 subtype pyruvatkinase er mer vanlig i tumorceller enn i normalt vev, har PKM2 blitt et potensielt mål for medikamentell behandling. Qualcomm-screening av småmolekylære legemidler basert på MTT-metoden viste at inhiberingsraten var 50 %, og treffraten for molekyler var ca. 7 %. Selv om PKM2-hemmer er funnet, er dens selektivitet til M1-subtype pyruvatkinase dårlig.

Teoretisk sett kan svært effektive PKM2-hemmere fullstendig hemme glykolytisk metabolisme og ATP-produksjon. Imidlertid kan disse dårlig selektive PKM2-hemmere ha god målretting mot andre undertyper av pyruvatkinase, eller de kan brukes i kombinasjon med andre cellegift.

Shikonin og dets analoger (som alkannin Lithospermum Red) er naturlige fargestoffer og mattilsetningsstoffer, som har blitt brukt innen tradisjonell kinesisk medisin i Kina i mange år. Det ble funnet at shikonin og shikonin effektivt kunne hemme PKM2, men hadde ingen hemmende effekt på PKM1 eller pyruvatkinase -L(PKL), og dermed begrenset glykolyse og ATP-produksjon. Disse to molekylære legemidlene har kjemopreventive effekter på menneskelige hudkreftceller. Imidlertid er det ingen kliniske studier på shikonin og shikonin i USA.

Det er et godt eksempel om ny bruk av gamle rusmidler. orlistat er en hemmer av gastrointestinal lipase og fettsyresyntase (FASN), som hovedsakelig brukes til å gå ned i vekt. Imidlertid har studier funnet at Orlistat også har anti-tumor aktivitet. Nylig har det blitt funnet at orlistat kan hemme aktiviteten til eggstokkreftcelle (SKOV3)PKM2, noe som indikerer at det har potensiell bruksverdi innen behandling av eggstokkreft.

3. pentosefosfatvei

3.1 Glukose -6- fosfatdehydrogenasehemmer

Glukose -6- fosfatdehydrogenase (G6PD) er det viktigste antioksidantenzymet i tumorceller, som kan opprettholde nivået av glutation (GSH) for å forhindre at celler skades av ROS. Regenereringen av glutationaktivitetspool avhenger av den reduserende kraften til NADPH, og tumorceller må opprettholde et høyt nivå av reduserende glutation for å beskytte cellene mot den toksiske effekten av ROS.

Derfor kan hemming av glukose -6- fosfatdehydrogenase ha en katastrofal effekt, og nivået av ROS er ute av kontroll, og dermed fremme celledød. Selv om det ble rapportert så tidlig som i 1960 at steroider kan hemme glukose -6- fosfatdehydrogenase, er antallet glukose -6- fosfatdehydrogenasehemmere i antitumorforskning ikke mange.

Til nå er de fleste glukose -6- fosfatdehydrogenasehemmere hovedsakelig steroider, inkludert endogent dehydroepiandrosteron (DHEA) og katekingallater. 6- aminonikotinamid og bromfenoler, naturlige produkter av tang, er også selektive og reversible hemmere av glukose -6- fosfatdehydrogenase.

Med den økende betydningen av glukose -6- fosfatdehydrogenase i antitumorterapi, har fokuset for forskningen flyttet seg til hvordan man finner mer effektive DHEA-analoger. Dannelsen av multimedikamentresistens (MDR) i tumorceller er relatert til aktiveringen av medikamentutstrømningspumpen.

Det ble funnet at oppreguleringen av medikamentutstrømningspumpene MRP1 og MRP2 i doksorubicin-resistente kolorektale kreftceller var relatert til økningen av glukose -6- fosfatdehydrogenaseaktivitet, nivå av pentosefosfatvei og intracellulært glutationnivå. Disse dataene indikerer at hemming av glukose -6- fosfatdehydrogenase kan inaktivere legemiddelutstrømningspumpen til tumorceller, og dermed øke følsomheten til HT-29DX-celler for doksorubicin.

RRx-001 kan hemme aktivitetene til histon-deacetylase (HDAC) og DNA-metyltransferase, og det er en ny antitumorforbindelse som har gått inn i den første fasen av kliniske studier. RRx-001 er en elektrofil som kan binde seg til de nukleofile tiolgruppene av glutation og deoksyhemoglobin.

Antitumormekanismen til RRx-001 kan være relatert til økningen av reaktive oksygenarter og reaktive nitrogenarter (RONS) i tumorceller. Cysteinavhengig enzym er spesielt følsomt for oksidativ modifikasjon/skade, og cysteinresten på det aktive stedet er nødvendig for katalytisk reaksjon, så det kan hemme glukose -6- fosfatdehydrogenase (G6PD) gjennom regulering av aktivt oksygen.

RRx-001 er en kraftig og svært selektiv hemmer av glukose -6- fosfatdehydrogenase i tumorceller, og tumorceller er mer følsomme under betingelsen om å generere oksid produsert av RRx-001. På samme måte kan RRx-001 også hemme aktiviteten til pyruvatkinase M2 gjennom reaktive oksygenarter.

I den første fasen av den kliniske studien var 25 pasienter med avansert metastatisk tumor signifikant forbedret etter å ha mottatt RRx-001 forbehandling, og det var ingen signifikant systemisk toksisitet, noe som indikerte at RRx-001 var mer toksisk for tumorceller . ATP-nivå er nøkkeldeterminanten for medikamentresistens i kjemoterapi. Det er funnet at RRx-001 kan øke effekten av påfølgende kjemoterapi, inkludert 4 pasienter med tykktarmskreft og 1 pasient med ikke-småcellet lungekreft.

Dette forskningsresultatet kan være i strid med den tidligere hypotesen om at «kjemoterapiresistens er irreversibel», og sensitivitetsresensibilisering kan være en ny kreftbehandlingsmetode.

4. Glutaminmetabolisme

4.1 Glutamintransportør

Tumorceller er spesielt avhengige av to næringsstoffer, nemlig glukose og glutamin. Glutamin er den mest sirkulerende aminosyren i menneskekroppen. Glutamin kan omdannes til -ketoglutarsyre etter metabolisme, og -ketoglutarsyre er mellomproduktet av Krebs syklus. Krebs syklus gir ikke bare ATP for celler, men gir også forløpere for makromolekylær syntese, slik som eplesyre for glukoneogenese, NADH for oksidativ fosforylering og succinyl CoA for hemsyntese.

Blant dem er anapleurotiske reaksjoner nødvendig for normal drift av Krebs-syklusen. Selv om normale celler sjelden bruker glutamin for metabolisme, kan svulster fylle på mellomproduktene relatert til glutaminmetabolisme inn i Krebs-syklusen. I tillegg er glutamin forløperen til redusert glutation (GSH).

Både Tamoxifen og Raloxifene kan blokkere det cellulære opptaket av glutamin ved å hemme glutamintransportør (ASCT2), og dermed redusere det intracellulære glutationnivået og produsere viss cytotoksisitet. Men ved å tilsette eksogent N-acetyl-L-cystein (N-acetyl L-cystein) og østradiol (17 beta-østradiol), kan det intracellulære glutationnivået økes, noe som kan lindre cytotoksisiteten til de to ovennevnte legemidlene. Glutaminanaloger acivicin og 6-DIAZO-5-OXO-L-NORLEUCINE (DON) kan hemme glutaminmetabolismen, og dermed hemmer tumorceller betydelig in vitro og in vivo. På grunn av deres lave selektivitet og høye toksisitet har de imidlertid ennå ikke gått inn i klinisk utprøvingsstadium. 5. Autofagi-hemming Under tilstanden av mangel på næringsstoffer, bruker og tildeler tumorceller noen biologiske makromolekyler for metabolske reaksjoner. Autofagi er en selvpåfyllende måte å opprettholde det normale nivået av ATP, og dermed redusere energiforbruket til det laveste nivået.

De mest grundige autofagi-hemmerne i klinisk forskning er antimalariaforbindelser, nemlig klorokin (CQ) og hydroksyklorokin (HCQ), som kan hemme lysosomal proteaseaktivitet. I likhet med andre ERMA-er kan klorokin gjenopprette følsomheten til hennes2- positive brystkreftceller overfor trastuzumab.

Interessant nok er klorokin også substratet til P-glykoproteinpumpen og multimedikamentresistenspumpen, som kan redusere ATP-nivået i cellene (se nedenfor). klorokin og hydroksyklorokin utfører en rekke kliniske eksperimenter relatert til hemming av tumorautofagi. Apigenin, et flavonoid, kan selektivt indusere apoptose av tumorceller og hemme ekspresjonen av GLUT-1.

Studier har funnet at apigenin også kan indusere autofagi i celler. Interessant nok, sammenlignet med apigenin alene, kan kombinasjonen av apigenin og autofaghemmeren 3- metyladenin forbedre apoptosenivået til tumorceller betydelig, noe som indikerer at kombinasjonen av apigenin og autofagihemmer kan være en lovende antitumorbehandlingsstrategi. .

6. Øk ATP-forbruket av celler

For å takle miljøsjokk som strålebehandling og kjemoterapi, må tumorceller øke sin ATP-produksjon proporsjonalt for å møte energibehovet til komplekse fenotypiske endringer, men dette vil i stor grad redusere deres levedyktighet. For eksempel vil noen svulster oppregulere nivået av medikamentutstrømningspumpe i cellemembranen, men når verapamil virker sammen, vil det øke ATP-forbruket til tumorceller.

Verapamil er et ikke-kjemoterapeutisk substrat for P-glykoproteinpumpe, som kan aktivere ATPase-aktivitet, som vil forbruke mye energi. Når konsentrasjonen er under det toksiske nivået, kan verapamil gjenopprette multimedikamentresistenspumpens fenotype til P-glykoprotein-overekspresjonsceller. Gatenby og andre tror at denne behandlingsstrategien med å "redusere tilbud og øke etterspørselen" kan gi desensibiliseringseffekt i teorien, og dermed forbedre overlevelsesraten til svulstbærende mus.

7. Kontroller matbåren energi

Grunnlaget for kreftpasienter for å kontrollere matbåren energi er å redusere glukoseinntaket og indusere en ketotisk tilstand. Under betingelse av energibegrensning eller intens fysisk trening, vil fettsyremetabolismen produsere ketoner, som vil bli omdannet til acetyl-CoA og gå inn i trikarboksylsyresyklusen og elektronoverføringskjeden.

Normale celler kan bruke ketoner, men tumorceller kan ikke bruke ketoner på grunn av oksidativ fosforyleringsdysfunksjon. Derfor vil kontrollen av matbåren energi sette svulsten i et dilemma: (1) glykolysen vil avta; (2) Sultent svulstvev kan ikke erstatte glukose med ketonlegemer.

Seyfried et al. fant at vekstretardasjonen av gliom transplantert in situ hos mus var relatert til reduksjonen av glukosenivået og økningen av ketonkroppsnivået in vivo. Maurer et al. funnet ut at glukoseavhengige gliomceller, i motsetning til godartede nevronceller, ikke kan bruke ketonstoffet - hydroksybutyrat.

Så langt har det ikke vært en randomisert klinisk studie på matbåren energibegrensning. To case-rapporter har imidlertid gitt oppmuntrende resultater for alle. I 1995 rapporterte Nebeling og andre at den sykdomsfrie progresjonsperioden for barn med avansert malignt astrocytom som fikk langvarig ketogen behandling (det vil si å spise mye fettrik mat) var 12 måneder.

Seyfried et al. rapporterte at en 65-år gammel kvinnelig pasient med glioblastoma multiforme ble gitt rutinemessig behandling, og 600 kalorier med ketogen diett var obligatorisk hver dag. Selv om pasienten gikk ned 20 % i vekt etter 2 måneders behandling, kom ikke svulsten tilbake innen 10 uker etter avsluttet diettbehandling. Til tross for disse positive eksperimentelle resultatene og sterke teoretiske grunnlaget, finnes det ingen standardisert behandlingsplan for tiden.

Med tanke på vekttapet til kreftpasienter med kakeksi, ser det ut til at det er vanskelig å gjennomføre kalorirestriksjonsdiett, hypoglykemidiett eller ketogen diettbehandling. Men ved å søke på den offisielle nettsiden til kliniske studier, kan man finne at det gjennomføres en randomisert klinisk studie kalt "kalorirestriksjonsdiett, ketogen diett og forbigående fasting (ERGO2) for pasienter med tilbakevendende glioblastom under kjemoterapi", og minst fire studier som involverer ketogene dietter for pasienter med ulike typer svulster er i den første fasen av kliniske studier.

I nær fremtid bør det være mer data for å bevise effektiviteten av denne matbårne energikontrollterapien, enten alene eller i kombinasjon med andre terapier.

8. Bildeapplikasjoner

Det er to biomarkører som kan indikere ATP-produksjon av tumor, de er 2-[18F] fluor-2-deoksyglukose (FDG) og Tc-teknetium-metoksyisobutyl (Tc-Sestamibi). PET-skanning har lenge vært hovedmetoden for svulstscreening for ondartede svulster.

Tc-MIBI er substratet til P-glykoproteinpumpesystemet (P-gp) og multimedikamentresistensprotein (MRP). Den kan ikke bare vise arbeidstilstanden til medikamentutstrømningspumper (jo raskere clearance rate av Tc-MIBI, jo høyere konsentrasjonsnivå av medikamentutstrømningspumper, og omvendt), men også øke ATP-omsetningshastigheten til disse pumpene, som gjør behandling og diagnose mulig. Denne diagnose- og behandlingsstrategien har gått inn i andre fase av klinisk praksis. Teoretisk kan ATP-statusen til tumorceller overvåkes i sanntid gjennom PET- og Tc-MIBI-kryssbinding.

9.konklusjon

Både kriminelle organisasjoner og terrorister må stole på økonomisk støtte for å utføre kriminelle handlinger, og kilden til midler er utgangspunktet for rettshåndhevende organer for å slå ned og oppløse disse kriminelle organisasjonene. På samme måte spiller ATP og NADH, som celleenergi og redoksvaluta, en viktig rolle i forekomst, utvikling, invasjon og metastasering av svulster, som er den dødelige svakheten til svulster.

Kriminelle organisasjoner har evnen til å gjøre diversifiserte investeringer. Når en konto er frosset, kan de aktivere midlene til andre kontoer. Forskjellig fra kriminelle organisasjoner er "produsenten" av tumor-ATP ekstremt ineffektiv i glykolyse/glutaminmetabolisme; I tillegg gir den ugjestmilde hypoksien og det sure mikromiljøet bare tumorceller med kjemoterapiresistens, og tvinger dem til å forbedre glykolysenivået for å kompensere for energitapet forårsaket av oksidativ fosforylering.

Kreft ser ut til å være forbannet av energi, noe som gjør tumormetabolismen svært skjør. For å ha varig ervervet medikamentresistens er det nødvendig å matche det tilsvarende tilbuds- og etterspørselsmiljøet. Når ATP-tilførselen i tumorceller er utilstrekkelig, blir den lave produktiviteten et fullstendig dødelig punkt, noe som ytterligere vil forverre det "sultne" miljøet i cellene.

Som andre sykdommer er svulstbehandling basert på individuelle genmutasjonsforskjeller. Men når vi utfører individualisert behandling, kan vi ikke ignorere behandlingsideen om energibegrensning. I følge den teleologiske tankegangen er årsaken til eksistensen av tumorceller overlevelse, som krever en stor mengde ATP-tilførsel raskt for å møte energibehovet til celler, biosyntesebehov og opprettholde cellenes redokstilstand.

Klassiske tumorigene signalveier er generelt kryssbundet med metabolske veier, slik som PI3K/AKT og mTOR-veier, som direkte eller indirekte fremmer biosyntese og celleproliferasjon, og til slutt produserer et nytt konsept: signalveihemming og energirestriksjon kombinert terapistrategi.

Mikroøkonomi mener at dersom den totale etterspørselen til en spesifikk ressurs overstiger tilbudet, vil mangelen følge med, og hvis mangelen er universell og kronisk, vil felleskonsekvensene spre seg over hele det økonomiske systemet. Tilsvarende, hvis ATP-nivået i cellene er utilstrekkelig på grunn av medikamentvirkning eller matkontroll, tvinger energitrykket som genereres tumorceller til å omfordele ATP til de stedene hvor det er mest nødvendig, for eksempel overlevelse.

Denne omfordelingen vil føre til blokkering av andre energikrevende celleaktiviteter, som ATP-drevet medikamentutstrømningspumpe eller epigenetisk demping av tumorsuppressorgener. Hemming av disse energikrevende celleaktivitetene kan forbedre følsomheten til tumorceller for kjemoterapi og strålebehandling. Av denne grunn, som er hovedargumentet i denne artikkelen, er energibegrensning en gjennomførbar strategi i behandling, spesielt når den kombineres med andre behandlingsmetoder.

Å gi de tidligere medikamentresistente tumorcellene ny kjemosensitivitet kan føre til geometriske endringer i svulstbehandlingen, fra lineær kontinuerlig terapi til sløyfestrålebehandling/kjemoterapi-reintervensjon, noe som kan forbedre den totale overlevelsesraten for svulstpasienter betydelig og gjøre kreft til en vanlig kronisk sykdom. sykdom.

Ideelt sett kan kombinasjonsterapi og ikke-overlappende terapi inkludere legemidler for å hemme glykolyse, pentosefosfatvei, glutaminmetabolisme, autofagi og ikke-kjemoterapistrategier (som verapamil, som kan forverre den energikrevende MDR-mediert ATP-omsetningen), og disse strategier er direkte rettet mot ATP-produksjon, som vil gi de beste og mest effektive behandlingsresultatene.

ATP er omdreiningspunktet som hele svulstens "økonomiske system" går rundt. Som en spak kan anti-energiterapistrategi stimulere det "økonomiske systemet" til tumor og normalisere den nåværende tumorterapistrategien.